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北京时间2月21日凌晨3时许
，国际顶级期刊Science（《科学》）在线发表了一项来自中国学者的重磅研究。

这是一项由国家神经疾病医学中心 、脑功能与脑疾病全国重点实验室、复旦大学附属华山医院郁金泰团队历时5年开展的临床和基础研究，团队在全球首次发现了帕金森病全新治疗靶点FAM171A2 ，并找到了具有潜在治疗作用的小分子化合物 。

此次研究发现的全新治疗靶点和开发药物有望从疾病早期对帕金森病进行干预，延缓疾病进展
。结合现有的对症治疗手段
，将会实现帕金森病病因治疗与症状缓解的双重突破，造福数百万患者。

复旦大学附属华山医院郁金泰介绍其团队历时5年开展的这项临床和基础研究 。本文图片均为 华山医院 供图

在这一成果基础上 ，郁金泰团队申请了基于干预FAM171A2治疗帕金森病的国际专利
，并计划在接下来的几年内，集中力量全面
、系统地开展寻找治疗帕金森病的小分子药物、抗体以及基因治疗手段的临床前研发工作 ，并进一步将相关成果推向临床试验和临床应用
，有望建立全球首个能够有效阻断帕金森病进展的创新性治疗手段。

我国帕金森病患者总数约占全球一半

帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二常见的神经退行性疾病，严重影响患者日常生活 ，致残率和死亡率较高
。全球帕金森病患病人数预计将从2015年的700万左右增至2040年的1300万
，我国帕金森病患者总数约占全球一半。

既往研究发现，病理性α-突触核蛋白是帕金森病的关键致病蛋白 ，在病理条件下
，正常的α-突触核蛋白单体会发生错误折叠，并聚集在一起形成纤维 ，破坏神经元的正常功能并导致其死亡 。它还会像“种子”一样播散，入侵邻近的正常神经元
，诱导更多脑区α-突触核蛋白聚集和神经元死亡
。当致病蛋白传播到中脑黑质区域时，可导致多巴胺能神经元死亡 ，从而出现动作迟缓 、静止性震颤
、肌强直等运动症状；当传播到大脑皮层时
，会出现记忆力下降等认知障碍症状。

传统药物和手术治疗都只是针对帕金森病的症状进行治疗，不能延缓疾病进展 ，因而进一步研究帕金森病致病的深层原因并开展针对性治疗
，成为全球相关领域科学家竞相探索的战略高地 。

5年潜心钻研，全球首次发现

郁金泰团队通过长达5年的潜心钻研 ，明确了病理性α-突触核蛋白在神经元间的传播“导火索 ”
，并发现了抑制其传播过程的候选新药，为帕金森病治疗提供了新思路
。

研究团队首先从大规模人群的全基因组关联分析中 ，发现FAM171A2是帕金森病风险基因
，FAM171A2是一种神经元细胞膜蛋白，但其功能此前从未被人研究过。

郁金泰团队经过系列研究 ，证实了神经元膜受体FAM171A2蛋白是促进病理性α-突触核蛋白传播的关键，在全球首次揭示了FAM171A2蛋白与α-突触核蛋白的结合机制 。基于帕金森病患者临床样本分析
，团队发现帕金森病患者大脑中FAM171A2蛋白含量增高，且FAM171A2含量越高的患者 ，其脑内病理性α-突触核蛋白含量也越高
。

帕金森病病程进展机制及干预手段

紧接着
，通过一系列体内外实验，研究团队发现在神经元细胞膜上 ，FAM171A2像“智能识别门
”一样
，可选择性地结合病理性α-突触核蛋白，并携带其进入到神经元中 ，诱导神经元内单体形式的α-突触核蛋白发生错误折叠
，造成神经元死亡和其在神经元间的传播。随后，研究团队通过转基因动物证实 ，敲除小鼠神经元上的FAM171A2
，可以有效控制小鼠帕金森样症状的进展 。

集中力量全面、系统地开展临床前研发工作

基于这一发现，研究团队利用人工智能的蛋白结构预测和虚拟筛选技术 ，从7000余种小分子化合物中成功找到了一种小分子，可有效抑制FAM171A2蛋白和病理性α-突触核蛋白结合
，并抑制多巴胺能神经元对该致病蛋白纤维的摄取
。

该项工作发现了首个神经元上病理性α-突触核蛋白关键膜受体FAM171A2。《科学》杂志审稿人指出，识别病理性α-突触核蛋白聚集体的神经元受体是帕金森病研究领域的“圣杯” ，它能提供阻断病理传播并延缓疾病进展的治疗方法；该研究探讨了一个至关重要且具有重大意义的科学问题
，是一项非常有趣 、新颖
、重要且具有转化意义的研究 。

帕金森病患者在出现运动症状之前十几年，大脑内就已存在α-突触核蛋白病理 ，本次研究发现有望在疾病的临床前期、前驱期和临床期通过靶向抑制原创新靶点FAM171A2以阻断病理性α-突触核蛋白传播
，延缓帕金森病进展。

研发团队成员在实验室开展临床研究

此外，开发靶向FAM171A2新药还可补充目前在临床期改善运动症状的补充多巴胺水平的药物治疗 、在临床晚期用脑起搏器的神经调控治疗手段 ，构建更完善的帕金森病标本兼治的治疗新体系
。

在这一成果基础上
，郁金泰团队申请了基于干预FAM171A2治疗帕金森病的国际专利，并计划在接下来的几年内 ，集中力量全面
、系统地开展寻找治疗帕金森病的小分子药物、抗体以及基因治疗手段的临床前研发工作
，并进一步将相关成果推向临床试验和临床应用，有望建立全球首个能够有效阻断帕金森病进展的创新性治疗手段。

此次发现的蛋白靶点极具创新性 ，在此之前，学界尚未有关于这一蛋白的任何功能性实验研究
，因此进一步明确该蛋白在神经系统的生理和病理功能，还有望给路易体痴呆 、多系统萎缩等其他α-突触核蛋白疾病 ，及阿尔茨海默病
、额颞叶痴呆等其他神经退行性疾病提供新的治疗靶点
，这也将作为课题组下一步的研究方向 。

课题组介绍，未来他们的目标是深入研究靶向FAM171A2的策略 ，力争在治疗神经系统退行性疾病中做出里程碑式的贡献
。

复旦大学附属华山医院博士后吴凯敏为本研究第一作者
，复旦大学附属华山医院郁金泰教授、复旦大学脑科学转化研究院袁鹏教授 、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪教授为本研究共同通讯作者。该研究也受到了复旦大学附属华山医院王坚教授、崔梅教授，复旦大学李文生教授
、舒友生教授、鲁伯埙教授 ，电子科技大学乐卫东教授
，中国医科大学李家驿教授，中国科学院深圳先进技术研究院叶克强教授的指导和帮助 。该研究得到了科技创新2030 “脑科学与类脑研究 ”重大项目 、国家自然科学基金
、上海市级科技重大专项等经费支持
。